Mapa de questões · 2º dia
Questão 126 — ENEM 2023
Para que uma molécula dê origem a um medicamento de administração oral, além de apresentar atividade farmacológica, deve ser capaz de atingir o local de ação. Para tanto, essa molécula não deve se degradar no estômago (onde o meio é fortemente ácido e há várias enzimas que reagem mediante catálise ácida), deve ser capaz de atravessar as membranas celulares e ser solúvel no plasma sanguíneo (sistema aquoso). Para os fármacos cujas estruturas são formadas por cadeias carbônicas longas contendo pelo menos um grupamento amino, um recurso tecnológico empregado é sua conversão no cloridrato correspondente. Essa conversão é representada, de forma genérica, pela equação química:
R₃N + HCl → (R₃NH)⁺Cl⁻
O aumento da eficiência de circulação do fármaco no sangue, promovido por essa conversão, deve-se ao incremento de seu(sua)
Alternativas
Resolução
Ficha da Questão
- Matérias necessárias: Química Orgânica (aminas, reação ácido-base), Físico-Química (solubilidade, polaridade, "semelhante dissolve semelhante"), farmacologia básica.
- Nível: Médio — exige reconhecer que a reação R₃N + HCl → (R₃NH)⁺Cl⁻ converte uma amina (lipofílica) em um sal iônico (hidrofílico, solúvel em plasma aquoso).
- Tema/Habilidade BNCC: EM13CNT307 — analisar relações entre estrutura molecular e propriedades físico-químicas para explicar aplicações farmacêuticas.
- Gabarito oficial: C
Passo 1 — Leitura Estratégica do Comando
- Comando reformulado: "Transformar a amina em cloridrato aumenta qual propriedade, permitindo que o fármaco circule melhor no sangue?"
- Palavras-chave ancorais: "fármaco de administração oral", "atravessar membranas", "solúvel em plasma (aquoso)", "R₃N + HCl → (R₃NH)⁺Cl⁻", "aumento da eficiência de circulação no sangue".
- Armadilha antecipada: (i) marcar "basicidade" — a amina original já é básica, e a conversão em sal reduz a basicidade (o par de elétrons está protonado); (ii) marcar "lipofilicidade" (gorduras) — é o oposto: cloridrato é mais hidrofílico, não mais lipofílico; (iii) marcar "cadeia carbônica" ou "estado de oxidação" — não são alterados pela reação ácido-base.
- Critério de acerto: a conversão gera um sal iônico (íon amônio + íon cloreto) → aumenta drasticamente o caráter iônico, o que aumenta a solubilidade em água (plasma sanguíneo) pelo princípio "polar dissolve polar".
Passo 2 — Mapa de Conceitos Essenciais
a) Reação de neutralização amina + ácido forte (HCl):
$$R_3N + HCl \rightarrow (R_3NH)^+ Cl^-$$
A amina (nucleófila, base de Brønsted por causa do par de elétrons do N) é protonada pelo H⁺. O produto é um sal de amônio quaternário protonado (cátion) emparelhado com o ânion cloreto.
b) Mudança de propriedades antes/depois da conversão:
| Propriedade | Amina (R₃N) | Cloridrato ((R₃NH)⁺Cl⁻) |
|---|---|---|
| Caráter | Neutra, covalente | Iônico |
| Polaridade | Moderada (só pelo N básico) | Altíssima (íons separados) |
| Solubilidade em água | Baixa-moderada | Alta |
| Solubilidade em óleo/gordura | Alta (lipofílica) | Baixa |
| Basicidade | Alta (par de elétrons livre) | Reduzida (N já protonado) |
| Cadeia carbônica | Inalterada | Inalterada |
| Estado de oxidação do N | Inalterado (-III) | Inalterado |
c) Princípio de solubilidade ("like dissolves like"):
- Substâncias polares/iônicas dissolvem em solventes polares (água, plasma).
- Substâncias apolares/lipofílicas dissolvem em solventes apolares (gorduras).
O plasma sanguíneo é aquoso (H₂O predomina) → fármaco precisa ser polar para circular bem.
d) Por que conversões em sal são comuns na farmácia:
Muitos fármacos têm estrutura com grupos aromáticos e cadeias carbônicas longas (lipofílicas), o que dificulta sua dissolução no plasma. Ao transformar uma amina básica em cloridrato (ou um ácido em sal de sódio, por exemplo), introduz-se carga elétrica, aumentando a afinidade com a água.
e) Equilíbrio pH-dependente:
No estômago (pH ~1-2), o grupo amina fica majoritariamente protonado (catiônico), então o cloridrato é essencialmente a forma presente lá. No sangue (pH ~7,4), a amina retorna parcialmente à forma neutra, atravessando membranas lipídicas até alcançar o alvo (essa balance é conhecida como "princípio de Overton-Meyer").
Passo 3 — Decodificação do Enunciado
- "cadeias longas + grupo amino" → fármaco lipofílico por natureza.
- "conversão em cloridrato" → reação R₃N + HCl → sal.
- "aumento da eficiência de circulação no sangue" → melhorar solubilidade aquosa.
Esse aumento na solubilidade aquosa se deve ao aumento do caráter iônico (a molécula passa a ter íons de fato, não só dipolos). Corresponde à alternativa C.
Passo 4 — Resolução Completa (Passo a Passo)
Subpasso 4.1 — Identificar o tipo de reação.
Neutralização ácido-base entre amina (base) e HCl (ácido forte). Produto: sal de amônio.
Subpasso 4.2 — Analisar a estrutura produzida.
(R₃NH)⁺Cl⁻ é composto iônico: cátion amônio + ânion cloreto. Os dois íons em solução aquosa hidratam-se fortemente (atração íon-dipolo com H₂O).
Subpasso 4.3 — Conectar com a solubilidade no plasma.
Plasma = meio aquoso → polar. Composto com alto caráter iônico → forte interação com H₂O → alta solubilidade.
Subpasso 4.4 — Selecionar a alternativa.
Aumento de caráter iônico = alternativa C.
Passo 5 — Análise Crítica de Todas as Alternativas
A) basicidade. ❌ Incorreta. Pelo contrário: a amina original é básica (par de elétrons no N disponível); após protonação, o par de elétrons está comprometido na ligação N–H⁺ → basicidade diminui. Além disso, basicidade não é a propriedade relevante para solubilidade em água.
B) lipofilicidade. ❌ Incorreta. O oposto — a conversão em cloridrato diminui a lipofilicidade (afinidade por gorduras) e aumenta a hidrofilicidade. Um composto mais lipofílico seria pior para circular no plasma aquoso.
C) caráter iônico. ✅ Correta. A amina neutra (covalente) vira um sal iônico (cátion + ânion). O caráter iônico aumenta drasticamente, o que aumenta a solubilidade em meio aquoso (plasma) e a eficiência de circulação do fármaco.
D) cadeia carbônica. ❌ Incorreta. A reação não adiciona nem remove átomos de carbono — a cadeia carbônica permanece intacta. Não há como essa propriedade mudar.
E) estado de oxidação. ❌ Incorreta. O nitrogênio mantém o mesmo estado de oxidação (-III em R₃N e em R₃NH⁺). A protonação adiciona um H⁺ à lone pair do N, mas não muda os NOx dos átomos envolvidos (ligação N–H é covalente polar, mas não redox).
Passo 6 — Conclusão, Generalização e Dica de Prova
- Reafirmação: Alternativa C — a conversão em cloridrato gera um sal iônico, aumentando o caráter iônico da substância e, com isso, sua solubilidade em plasma sanguíneo (meio aquoso), melhorando a circulação do fármaco.
- Padrão de cobrança ENEM: aplicações de solubilidade em farmácia são frequentes. Regra mnemônica: "sal = iônico = solúvel em água; molécula neutra orgânica = lipofílica = solúvel em gordura".
- Generalização: estratégias farmacêuticas comuns para aumentar solubilidade:
- Aminas → cloridratos ou outros sais de amônio (via HCl).
- Ácidos carboxílicos → sais de sódio/potássio (via NaOH/KOH).
- Álcoois → ésteres de fosfato ou sulfato (pró-fármacos).
- Dica de eliminação: elimine lipofilicidade imediatamente (é o contrário do que se quer para plasma). Basicidade é reduzida, não aumentada. Cadeia carbônica e NOx não mudam em reação ácido-base. Só caráter iônico encaixa.
- Conexões: relaciona-se a cloridrato de ranitidina, fluoxetina, morfina, lidocaína (todos são cloridratos comercializados). Também se conecta a partição octanol/água (log P) e regra de cinco de Lipinski (regra para boa biodisponibilidade oral), a equilíbrio Henderson-Hasselbalch (pKa vs pH).